關(guān)于脂聯(lián)素的一些小知識(shí)

脂肪組織(adipose tissue)主要由大量聚集成團(tuán)的脂肪細(xì)胞構(gòu)成，脂聯(lián)素(Adiponectin/ADPN) 是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素(An Insulin-sensitizing Hormone)，能改善小鼠的胰島素抗性(Insulin resistance)和動(dòng)脈硬化癥;對(duì)人體的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平能預(yù)示II型糖尿病和冠心病的發(fā)展，并在臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣和炎癥的潛力。

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的新化合物，從而為研究脂聯(lián)素功能和胰島素敏感性機(jī)制提出了一種新途徑。胰島素是由胰臟β細(xì)胞分泌出來的激素，主要功能是促進(jìn)血液中的葡萄糖進(jìn)入肌肉或脂肪組織，提供人體所需的能量。當(dāng)胰島素不能發(fā)揮作用時(shí)，血液中的葡萄糖便無法轉(zhuǎn)化為人體所需的能量，導(dǎo)致血糖升高，糖尿病由此發(fā)生。而胰島素抗阻是指細(xì)胞不能有效利用胰島素甚至對(duì)胰島素的反應(yīng)不再敏銳，這是造成糖尿病的最主要原因。科學(xué)家們相信游離脂肪酸和某些脂肪所釋放的分子是引發(fā)胰島素抗阻現(xiàn)象的罪魁禍?zhǔn)住?/span> Lily Dong和合作者一直在尋找與脂聯(lián)素受體相關(guān)的蜂窩狀蛋白質(zhì)，以期發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)脂聯(lián)素激素功能的新靶標(biāo)。他們鑒別出一種多域蛋白質(zhì)，它能調(diào)節(jié)脂聯(lián)素在脂肪酸氧化和葡萄糖吸收中的功能，并將這種新蛋白質(zhì)命名為APPL1。他們的研究并進(jìn)一步表明，在肌肉細(xì)胞中，APPL1通過激酶通道來調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的胰島素敏感效應(yīng)。

在脂肪細(xì)胞分泌的具有生物活性的一類蛋白質(zhì)因子中脂聯(lián)素是脂肪組織基因表達(dá)最豐富的蛋白質(zhì)產(chǎn)物之一，大量存在于血液循環(huán)中。在人體內(nèi)以3-30ug/ml的濃度出現(xiàn)在循環(huán)血漿 中。 脂聯(lián)素又被稱作Acrp30、apM1、AdipoQ、GBP28，最初, 脂聯(lián)素是在人體皮下脂肪組織、血漿和鼠科動(dòng)物的脂肪細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。人體內(nèi)的脂聯(lián)素由244個(gè)氨基酸組成，分子量為 30KD.由氨基末端的分泌信號(hào)序列( aa 1-18) ，一段特異序列(aa19-41),一組由22個(gè)氨基酸組成的膠原重復(fù)序列(aa 42-107)，一段球狀序列(aa108-244)組成。其中球狀區(qū)是脂 聯(lián)素生物活性的關(guān)鍵部位，和TNF-α的結(jié)構(gòu)相似，脂聯(lián)素與膠 原Ⅷ、X和補(bǔ)體C1q高度同源。 脂聯(lián)素的單聚體和三聚體是其生物活性形式或受體親和配基 可以特異性結(jié)合骨骼肌或肝臟細(xì)胞膜上的G蛋白藕聯(lián)受體一型或二型脂聯(lián)素受體，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和糖代謝。

生物學(xué)特性：

3.1脂聯(lián)素影響脂肪和糖類的代謝

脂聯(lián)素作為一種胰島素超敏化激素(An Insulin–sensitizing Hormone),可以增加促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯加強(qiáng)胰島素的抑制糖原異生作用，抑制肝臟的糖生成,是機(jī)體的脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子。在實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化模型中，血漿脂聯(lián)素水平與甘油三酯和低密度脂蛋白成負(fù)相關(guān)關(guān)系，與高密度脂蛋白成正相關(guān)關(guān)系。給予脂聯(lián)素治療，明顯降低血液甘油三酯和低密度脂蛋白含量，增加高密度脂蛋白含量,減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變。

3.2脂聯(lián)素對(duì)血管內(nèi)皮分泌功能的影響

Ouchi等發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以降低單核細(xì)胞的粘附作用,單核細(xì)胞可以使THP-1細(xì)胞在人體大動(dòng)脈內(nèi)皮組織排列成行，而這種粘附作用發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化血管壁損傷的早期。脂聯(lián)素還可以降低多種粘附分子(VCAM-1、ICAM-1、選擇素-E) 在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是參與由TNF-α刺激VCAM-1、ICAM-1、選擇素-E轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的重要因子。Ouchi 和Kihara 等報(bào)道,脂聯(lián)素可能通過抑制NF-κB的信號(hào)通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的功能。NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK)使IKB激酶(IKK)復(fù)合物磷酸化 ,激活NF-κB。TNF受體結(jié)合因子2是NIK和TNF-α信號(hào)通路連接蛋白，是TNF-α 誘導(dǎo)NIK– NF-κB 激活和JNK或p38通路激活的分叉點(diǎn)，NIK不參與JNK和p38激酶的激活。據(jù)報(bào)道，cAMP-PKA信號(hào)通路通過穩(wěn)定IKB-α削弱 NF-κB的活性,雖然其精確的機(jī)制還未澄清。脂聯(lián)素特異性地 抑制TNF-α誘導(dǎo)ΙκB-α-NF-κB通路的激活，不影響JNK、p38或 Akt激酶的磷酸化,表明脂聯(lián)素在NIK和ΙκB-α之間降低了TNF- α誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些結(jié)果表明,脂聯(lián)素不依賴 cAMP-PKA對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的粘附分子表達(dá)產(chǎn)生效應(yīng)。

3.3脂聯(lián)素對(duì)動(dòng)脈平滑肌增殖和遷移的影響

經(jīng)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)或肝磷脂結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子 (HB-EGF)誘導(dǎo)的血管平滑肌增殖在血管疾病中起重要作用，而脂聯(lián)素的生理濃度對(duì)由PDGF-BB誘導(dǎo)的血管平滑肌的增殖 和遷移有重要的抑制效應(yīng)。

3.4脂聯(lián)素對(duì)腫瘤壞死因子(TNF)分泌的影響

脂聯(lián)素可以抑制TNF的生成與釋放，具有一定的抗炎癥作用，對(duì)酒精性肝損傷有重要的細(xì)胞保護(hù)作用。

臨床作用

Kondo 等經(jīng)廣泛基因組掃描發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和代謝綜合征的易感位點(diǎn)在染色體3q27 (3號(hào)染色體長(zhǎng)臂27區(qū)域脂聯(lián)素基因) ,即是脂聯(lián)素基因所在位點(diǎn)。他們篩選了一部分患有2型糖尿 病的日本病人及其年齡、體重指數(shù)相匹配的對(duì)照組,對(duì)其脂 聯(lián)素基因的突變進(jìn)行了分析，在脂聯(lián)素的球狀區(qū)確認(rèn)出四個(gè)錯(cuò)義突變基因位點(diǎn)(R112C、I164T、R221S和H241P)，它們以雜合的形式存在,其中I164T在2型糖尿病病人中突變的頻 率明顯高于對(duì)照組(P <0.01)。而且, 發(fā)生了I164T 基因突變的病人其脂聯(lián)素血漿濃度要低于沒有發(fā)生此種基因突變的病人,所有發(fā)生了這種基因突變的病人均表現(xiàn)出代謝 綜合征的特征,包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、動(dòng)脈硬化癥。通過酶聯(lián)免疫吸附法研究發(fā)現(xiàn),I164T和R112C突變與低 血漿脂聯(lián)素濃度及2型糖尿病有關(guān)。脂聯(lián)素基因的遺傳多態(tài)性，導(dǎo)致脂聯(lián)素生成和分泌減少,至少部分地解釋了胰島素抵抗綜合征的病理生理特征。對(duì)脂聯(lián)素的基因進(jìn)行分析和檢測(cè) ,對(duì)發(fā)展糖尿病個(gè)體特異性的藥物有很大幫助,包括為每個(gè)個(gè) 體選擇最有效的治療原則,以及針對(duì)其基因信息提供特異性的藥物。 為進(jìn)一步探討脂聯(lián)素血癥、肥胖癥、胰島素敏感性、胰島素血癥和葡萄糖耐受之間的關(guān)系,Weyer等對(duì)有肥胖和2型糖尿 病傾向的23個(gè)高加索人和121個(gè)印第安人血漿脂聯(lián)素濃度、 體脂成分、胰島素敏感性和葡萄糖耐受進(jìn)行了測(cè)量。證實(shí)了 肥胖和2型糖尿病在不同種族人群中與低血漿脂聯(lián)素濃度相關(guān),表明低脂聯(lián)素血癥較之肥胖癥和葡萄糖耐受與胰島素抵抗和高胰島素血癥的關(guān)系更為密切。越來越多的證據(jù)表明,脂聯(lián)素及其人工合成體在治療2型糖尿 病和與胰島素抵抗有關(guān)的代謝綜合征方面有一定的價(jià)值。最近研究報(bào)道體內(nèi)迅速給予切去頂端的脂聯(lián)素,會(huì)降低高脂飲食小鼠的餐后血漿游離脂肪酸,如果緩慢給予這種蛋白,會(huì)引 起小鼠體重持續(xù)降低而不影響其食物吸收。Scherer和他的 助手也證實(shí)迅速注射重組脂聯(lián)素,將會(huì)完全改善幾種糖尿病 動(dòng)物模型體內(nèi)的高血糖癥,包括ob/ob小鼠、非肥胖糖尿病 小鼠和經(jīng)鏈脲霉素治療的小鼠。

脂聯(lián)素與蝦青素

2009年10月Elsevier雜志報(bào)道:有史以來人類第一次隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照人體試驗(yàn)的研究顯示:蝦青素能夠消耗人類的甘油三酯，增加高密度脂蛋白HDL和脂聯(lián)素。研究單位:日本千葉慈惠大學(xué)Kashiwa醫(yī)院藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室;日本東京慈惠大學(xué)國(guó)際營(yíng)養(yǎng)和代謝研究所。

背景：蝦青素已經(jīng)被報(bào)道能夠顯著改善動(dòng)物血脂障礙綜合征和代謝障礙，但蝦青素對(duì)人類血脂的影響并不為眾人所熟知。

方法:天然蝦青素劑量0，6，12，18mg/日持續(xù)服用12周，并采用安慰劑對(duì)照，樣本選蝦青素增加脂聯(lián)素擇隨機(jī)選擇:25-60歲，無糖尿病或高血壓，空腹血清甘油三酯120-200mg/dl非肥胖人群61人。

結(jié)果:前后對(duì)照測(cè)試，體質(zhì)指數(shù)(BMI)和LDL低密度脂蛋白在上述劑量下均沒有影響，然而，甘油三酯減少30-50%，同時(shí)高密度酯蛋白(HDL)顯著增高20-30%，多樣本比較顯示12和18mg/日組甘油三酯顯著減少30-50%，6-12mg/日劑量組高密度酯蛋白(HDL)顯著增高20-30%，12-18mg/日劑量組血清脂聯(lián)素增加，并且脂聯(lián)素的改變與HDL的改變正相關(guān)，與年齡體質(zhì)等指數(shù)無關(guān)。

上圖顯示:當(dāng)蝦青素達(dá)到12mg/日時(shí)候脂聯(lián)素增加最多，下圖顯示:隨著脂聯(lián)素的增加高密度脂蛋白HDL也得到顯著提升。

測(cè)定脂聯(lián)素水平的臨床意義

肥胖（肥胖兒童、肥胖成人、內(nèi)臟性肥胖）

評(píng)價(jià)肥胖程度及肥胖類型，監(jiān)測(cè)肥胖的發(fā)生發(fā)展，預(yù)測(cè)II型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，判斷肥胖的預(yù)后，是進(jìn)行早期干預(yù)的靶標(biāo)，也是減肥效果的指標(biāo)，還可用于藥源性肥胖（抗精神病藥物）的監(jiān)測(cè)。

糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、胰島素抵抗

心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，脂聯(lián)素的改變?cè)缬谔谴x紊亂和脂代謝紊亂，是胰島素敏感性評(píng)估指標(biāo)之一，是胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展的重要標(biāo)志物。

代謝綜合癥

特征性標(biāo)志物之一，用于疾病發(fā)生發(fā)展的預(yù)測(cè)，疾病動(dòng)態(tài)的觀察，是干預(yù)治療的靶點(diǎn)。

II型糖尿病

預(yù)測(cè)、早期診斷、兒童糖尿病類型的鑒別診斷、預(yù)后及治療的重要標(biāo)志物，用于II型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展的監(jiān)測(cè)并作為II型糖尿病及其并發(fā)癥治療的靶標(biāo)。糖尿病患者一級(jí)后代預(yù)期II型糖尿病發(fā)生的早期觀察指標(biāo)。

冠心病

發(fā)生發(fā)展、病變嚴(yán)重程度的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，用于冠心病病情預(yù)測(cè)、冠心病診斷以及治療效果的評(píng)價(jià)。

高血壓

嚴(yán)重程度判斷的新指標(biāo)，，是原發(fā)性高血壓伴糖代謝異常的特征性指標(biāo)，還可用于判斷原發(fā)性高血壓左心室舒張功能、左心室肥厚程度，是高血壓肥胖治療的靶標(biāo)。

心血管疾病

預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生的重要指標(biāo)。急性心梗發(fā)生發(fā)展、動(dòng)態(tài)觀察的指標(biāo)；急性腦梗死發(fā)生的預(yù)測(cè)，病情變化及預(yù)后的判斷，腦梗死治療的靶標(biāo)；預(yù)測(cè)不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)生及治療的靶標(biāo)，心絞痛患者動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)生發(fā)展的預(yù)測(cè)；慢性心衰治療的靶標(biāo)；動(dòng)脈粥樣硬化的替代指標(biāo)（脂聯(lián)素和動(dòng)脈僵硬度），動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度或狹窄程度的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

多囊卵巢綜合癥

發(fā)生發(fā)展、診斷的指標(biāo)之一，遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)，疾病治療的靶標(biāo)。

阻塞性呼吸睡眠呼吸暫停綜合癥

疾病監(jiān)測(cè)及治療的靶標(biāo)。

肝病

脂肪肝、非酒精性脂肪肝治療的靶標(biāo)，肝纖維化可能的治療靶標(biāo)。

腎臟疾病

多種腎臟病發(fā)生心血管疾病時(shí)進(jìn)行預(yù)防及干預(yù)的一項(xiàng)指標(biāo)。

妊娠

早產(chǎn)預(yù)測(cè)，妊娠高血壓發(fā)生發(fā)展的監(jiān)測(cè)，妊娠子癇發(fā)生的預(yù)測(cè)，妊娠糖尿病預(yù)測(cè)及評(píng)價(jià)。

腫瘤

子宮肌瘤治療的一項(xiàng)指標(biāo)，乳腺癌發(fā)生發(fā)展的一項(xiàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

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