中國兒童呼吸道合胞病毒感染診療及預防

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)是世界范圍內(nèi)5歲以下兒童呼吸道感染最常見病原體之一，嚴重危害兒童健康。

據(jù)統(tǒng)計，每50例5歲以下全因死亡病例中，有1例為RSV所致中。2019年中國5歲以下兒童 RSV急性下呼吸道感染(acute lower respiratory tract infections，ALRTIs)發(fā)病約350萬例，占全球 10%以上；住院62萬~95萬，占全球的17%~24%，位居全球第 2。嬰兒感染 RSV 后續(xù)出現(xiàn)反復喘息、氣道高反應，甚至哮喘的風險增高。

01/RSV病原學及流行概況

RSV屬于單股負鏈病毒目肺病毒科正肺病毒屬的成員，僅有1個血清型，分為A、B兩個亞型。其基因組為非節(jié)段性單股負鏈RNA，全長約15.2kb，編碼11個蛋白質(zhì)，分別為非結(jié)構(gòu)蛋白NS1和NS2、核衣殼蛋白N、磷蛋白P、基質(zhì)蛋白 M、小疏水蛋白 SH、黏附蛋白G、融合蛋白F、M2-1、M2-2和多聚酶亞單位蛋白L。其中G 和F蛋白是 RSV 膜表面糖蛋白，G蛋白主要負責病毒與宿主細胞黏附，F(xiàn)蛋白介導病毒與宿主細胞膜融合，二者亦是刺激機體產(chǎn)生中和抗體的主要病毒抗原蛋白。F蛋白誘導的中和抗體具有 A/B亞型RSV的交叉保護，因此，F(xiàn)蛋白是抗RSV藥物和疫苗研發(fā)的主要靶蛋白。

同一國家或地區(qū)在同一時期可能呈現(xiàn)單一亞型為主或A/B亞型共同流行的特征，且可出現(xiàn)優(yōu)勢亞型的更替。依據(jù)G蛋白第2高變區(qū)基因特征，RSV的A和B亞型目前可進一步分為22個和37個基因型。目前我國RSV流行基因型仍以O(shè)N1及BA9為主。

RSV的流行受地理位置和氣候影響。北半球國家主要在11月至次年2月的冬春季流行；熱帶、亞熱帶地區(qū)潮濕的雨季感染率明顯增高。我國北方主要以冬、春季流行為主(10月至次年3月，高峰在11-12月)，南北方流行有差異。新型冠狀病毒疫情期間RSV的流行強度顯著降低，疫情后，國外及我國部分城市出現(xiàn)了RSV夏季流行高峰。

02/兒童RSV感染的疾病負擔

兒童RSV感染的疾病負擔主要是ALRTIs引起的。

據(jù)估計我國每年0~60月齡兒童RSV感染引起的ALRTIs發(fā)病率約為40.3(29.7~54.6)/1000，住院率約為(7~11)/1000，而12月齡以下住院率約為(13~30)/1000?；谖覈?0個省份醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)的研究顯示，2009年至2020年期間我國0~60月齡兒童非重癥和重癥社區(qū)獲得性肺炎病原中，RSV分別占17.8%和21.30%，均居第1位。

03/兒童RSV感染的致病機制

RSV 感染的致病機制較為復雜，涉及病原因素、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白組學、氣道上皮細胞相關(guān)因子、免疫系統(tǒng)反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應、宿主因素和環(huán)境因素綜合作用。RSV感染主要累及呼吸系統(tǒng)，其主要機制為氣道阻塞、支氣管平滑肌痙攣及隨后的氣道高反應。

04/兒童RSV感染的臨床表現(xiàn)

兒童RSV 感染可引起上、下呼吸道感染，不同年齡階段的臨床表現(xiàn)具有差異。

兒童RSV 感染也可出現(xiàn)呼吸道外并發(fā)癥。

RSV 感染后發(fā)展為ALRTIs的危險因素包括：早產(chǎn)、低出生體重、年齡<6月齡、男性、有兄弟姐妹、母親吸煙、特應性皮炎史、非母乳喂養(yǎng)和居住環(huán)境擁擠等；發(fā)生重癥和危重癥的高危人群為：早產(chǎn)兒(≤32周)、出生低體重兒、具有支氣管肺發(fā)育不良、慢性肺疾病、血流動力學改變的先天性心臟病、囊性纖維化、神經(jīng)肌肉疾病等潛在基礎(chǔ)疾病和免疫功能不全的兒童(如原發(fā)性免疫缺陷病、移植患兒和人類免疫缺陷病毒感染者)。但健康兒童亦可出現(xiàn)重癥甚至危重癥臨床表現(xiàn)。

05/兒童RSV感染的實驗室診斷

實驗室檢測結(jié)果是RSV感染的確診依據(jù)。當前可用于 RSV 檢測的方法包括抗原檢測、核酸檢測、RSV 特異性抗體檢測以及病毒分離。除了病毒分離，其他3 種檢查方法在一些發(fā)達國家已作為醫(yī)療常規(guī)，目前國內(nèi)也已有經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準可用于臨床檢驗實驗室應用的試劑盒。

問RSV 感染的實驗室檢測方法如何選擇？

推薦意見1：快速 RSV 抗原檢測適用于各級醫(yī)院的門診和急診急性呼吸道感染患兒 RSV 感染的診斷。發(fā)病早期，抗原陽性可快速做出RSV感染的明確診斷；若抗原陰性，但臨床高度懷疑RSV感染，可應用核酸檢測進行復核(1A)。

推薦意見2：核酸檢測適用于各級醫(yī)院門診和急診，有核酸檢測條件的醫(yī)院可以直接進行核酸檢測；多重核酸檢測方法適用于住院患兒入院前以及住院后的檢測；不推薦應用二代測序(next-generation sequencing，NGS)作為臨床常規(guī)檢測(1A)。

推薦意見3：不推薦病毒分離用于RSV感染的常規(guī)實驗室診斷(1A)。

細胞分離病毒仍然是RSV感染診斷的金標準，具有非常高的特異度，不易受病毒株基因突變影響而出現(xiàn)假陰性結(jié)果。但病毒分離培養(yǎng)和毒株鑒定費時(≥16 h)，另外 RSV 具有不穩(wěn)定特性，影響分離陽性率。因此，不推薦病毒分離用于常規(guī)臨床實驗室檢測。

推薦意見4：不推薦單份血清RSV抗體作為現(xiàn)癥RSV感染的診斷指標(1A)。

RSV可反復感染，多數(shù)兒童在2歲后血清中仍可檢出RSV的IgG抗體。因此血清學檢測無法有效區(qū)分急性期感染和既往感染，也無法區(qū)分母體來源的抗體。由于反復感染的存在，IgM陽性不能單獨作為診斷現(xiàn)癥RSV 感染的實驗室指標。

06/兒童RSV感染的治療問RSV下呼吸道感染患兒如何正確氧療?

推薦意見5：血氧飽和度低于92%，或伴有明顯呼吸困難(如吸氣性三凹征陽性等)時，推薦給予氧療(1C)。

推薦意見6：推薦常規(guī)氧療(standard oxygen therapy，SOT)，如有條件優(yōu)先使用低流量加溫加濕氧氣吸入。如果效果不好，推薦轉(zhuǎn)為高流量鼻導管吸氧(high flow nasal cannula oxygen inhalation，HFNC)。HFNC治療失敗時需要及時調(diào)整為經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)，甚至是氣管插管機械通氣(1A)。

問重組人IFN-α霧化治療RSV感染的有效性、安全性如何?

推薦意見7：重組人IFN-α 霧化治療 RSV 下呼吸道感染安全有效，推薦使用(2C)。

霧化吸入劑量和療程：IFN-α1b2~4ug/(kg·次)，2次/d；IFN-α2b 10萬~20萬ug/(kg·次)，2 次/d；療程5 ~7 d。

問RSV下呼吸道感染患兒如何正確使用糖皮質(zhì)激素?

推薦意見8：對于第1次患毛細支氣管炎既往健康的嬰幼兒，不推薦使用全身或吸入糖皮質(zhì)激素(1A)。有特應性個人史或家族史的喘息患兒可以試用(2D)。

問RSV下呼吸道感染患兒如何正確使用支氣管舒張劑?

推薦意見9：不推薦支氣管舒張劑用于RSV下呼吸道感染的常規(guī)治療(1B)。有特應性個人史或家族史的患兒，可試用以改善氣道阻塞癥狀(2D)。

問痰液黏稠患兒是否需要祛痰治療?如何正確選擇祛痰藥物?

推薦意見10：伴有明顯氣道高分泌的患兒可酌情使用祛痰藥物(如霧化N-乙酰半胱氨酸溶液，霧化、口服、靜脈滴注鹽酸氨溴索等)，用藥時應注意監(jiān)護患兒有無氣道梗阻和/或呼吸困難(2C)。

問RSV下呼吸道感染患兒是否需要高滲鹽水霧化治療?

推薦意見11：不推薦3%高滲鹽水霧化吸入作為RSV下呼吸道感染住院患兒的常規(guī)治療(2C)。

問RSV 下呼吸道感染患兒是否需要使用免疫球蛋白?

推薦意見 12：不推薦免疫球蛋白作為RSV下呼吸道感染患兒的常規(guī)治療(1B)。

問RSV 感染患兒何時需要使用抗菌藥物?

推薦意見 13：不推薦常規(guī)使用抗菌藥物(1B)。需要氣管插管和機械通氣者合并細菌感染可能性增大，或有足夠證據(jù)表明合并細菌感染者可酌情使用抗菌藥物(1D)。

問RSV 感染患兒是否需要使用白三烯受體拮抗劑?

推薦意見14：不推薦白三烯受體拮抗劑作為RSV下呼吸道感染患兒的常規(guī)治療(2B)。有特應性個人史或家族史伴有明顯喘息的患兒，可能會有臨床獲益(2D)。

07/兒童RSV感染的預防

7.1   非藥物干預措施

社區(qū)預防+醫(yī)院預防。

7.2   RSV 特異性單克隆抗體預防問尼塞韋單抗(Nirsevimab)的適用人群有哪些?其預防RSV感染的安全性及有效性如何?

推薦意見15：推薦RSV流行季節(jié)出生的新生兒和即將進人第1個RSV流行季節(jié)的嬰兒注射尼塞韋單抗預防RSV引起的下呼吸道感染(1A)。

08/兒童RSV感染后的預防

RSV感染屬于自限性疾病，絕大多數(shù)感染患兒預后良好，不遺留后遺癥。極少數(shù)患兒出現(xiàn)呼吸衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至死亡。少數(shù)患兒感染后期可出現(xiàn)反復喘息、支氣管哮喘，部分遺留感染后閉塞性細支氣管炎等。

問RSV感染后是否需要長期隨訪?

推薦意見16：推薦RSV感染后長期隨訪，特別是2歲前感染RSV的嬰幼兒(1A)。

09/展望

RSV感染的治療和預防一直是研究熱點。特異性抗 RSV 感染治療藥物研發(fā)取得進展，齊瑞索韋(Ziresovir)完成Ⅱ期臨床試驗。疫苗(Abrysvo)在國外獲批用于孕婦以預防嬰兒出生后6個月內(nèi)的RSV感染。兒童可以使用的疫苗在研發(fā)中。尼塞韋單抗的臨床使用，將減少嬰幼兒 RSV 感染和住院，減輕 RSV 疾病負擔。